北京时间 3 日 17 时 30 分，由诺贝尔委员会宣布，日本科学家 Yoshinori Ohsumi （大隅良典）获得今年诺贝尔生理学或医学奖，奖励他发现了细胞自噬的机制。

武汉默沙克生物 www.mskbio.com

武汉默沙克生物新一轮5-8折生物试剂大促销！
摘要

今年的诺贝尔奖获得者发现并阐明了自噬作用机制，这是细胞成分降解和回收的基本过程。

autophagy 这个词来源于希腊语 auto- 和 phagein，意思分别是自我和吞噬，因此自噬表示自我吞噬。 1960s 开始产生自噬这个概念，那时研究人员首次观察到细胞损害自身组分，把他们包围在细胞膜内，形成袋状囊泡，运输到回收部位，称为用来实现降解的溶酶体。对这个现象研究的难点在于对这个方面知之甚少，知道 1990s Yoshinori Ohsumi 用酿酒酵母来验证自噬不可或缺的编码基因。然后他进一步阐明了酿酒酵母中自噬的作用机制，并标明类似复杂的作用机制在我们的细胞中也存在。

Yoshinori Ohsumi 的发现对我们理解细胞如何回收他的组分来说，可以说是把我们带到一个新的视角。他的发现为我们理解自噬在很多生理过程中的基础作用指明了道路，比如对饥饿或感染的反应。自噬基因的突变会导致疾病和一些癌症或精神疾病的一些吞噬过程。

降解--所有活细胞的核心功能

1950s中期，科学家发现了新的细胞组分--细胞器，含有消化蛋白的酶、碳水化合物和脂类。这个细胞器被称为溶酶体，用来降解细胞组分。比利时科学家 Christian de Duve 因为溶酶体的发现获得 1974 年诺贝尔生理学或医学奖。1960s 新的研究发现溶酶体里有时有大量的细胞组分，甚至细胞器。细胞似乎有运输大量物体到溶酶体的运输机制。进一步的生化和微观分析揭示是通过囊泡运输这些物体到溶酶体来实现降解。Christian de Duve 在发现溶酶体以后，发明了术语自噬来描述这个过程。这些囊泡也叫自噬小泡。

1970s 和 1980s，研究人员集中精力研究降解蛋白的另一个系统， 也叫蛋白酶体。在这个领域，Aaron Ciechanover, Avram Hershko 和 Irwin Rose 因为发现了泛素介导的蛋白降解获得 2004 年诺贝尔化学奖。蛋白酶体可有效降解蛋白质，但是这个机制没有解释清楚细胞是如何摆脱大蛋白复合物和老的细胞器。那么自噬或许能解释这个问题，是什么呢？

开创性实验

Yoshinori Ohsumi 在各个研究领域都很活跃，直到 1988 年他创办了自己的实验室，才开始聚焦研究液泡中蛋白降解。液泡是一个细胞器，相当于人体中的溶酶体。酵母细胞比较容易研究，因此它们经常被用来作为人类细胞的模型。尤其是用来鉴别对复杂细胞途径非常重要的基因方面特别有用。酵母细胞非常小，内部结构在分辨显微镜下也不容易看到，因此 Yoshinori Ohsumi 也不确定酵母体内是否存在自噬。他说，自噬过程是活跃的，如果他能扰乱液泡中的降解过程，那么自噬体会在液泡中积累，从而在显微镜下可见。因此他培养了液泡降解酶缺乏的突变酵母，同时慢慢地刺激发生自噬，结果是惊人的。不到一个小时，液泡中充满了未退化的小囊泡，就是自噬体。他的实验证明了酵母中存在自噬。更重要的是，他有一个方法来验证和表征这个过程中的关键基因。 Yoshinori Ohsumi 在1992 年发表了这个关键性突破。

自噬基因如何被发现

Yoshinori Ohsumi 开始利用他构建好的酵母基因工程菌开展进一步研究。如果对自噬有影响的基因失活，那么这个自噬体积累过程不会发生。Yoshinori Ohsumi 将酵母细胞暴露中化学物质中来实现对一些基因的随机突变，然后他诱导了自噬。结果奏效了。在他发现酵母中存在自噬的一年内，随后他发现了和自噬有关的第一个基因，在他随后的研究中，由这些基因编码的蛋白被表征。结果显示自噬由一系列蛋白和蛋白复合体控制，每一个调控自噬萌发和产生的过程，如下图所示。

核心论文

Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. and Ohsumi, Y. (1992). Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. Journal of Cell Biology 119, 301-311

Tsukada, M. and Ohsumi, Y. (1993). Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333, 169-174

Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M. and Ohsumi, Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395, 395-398

Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T. and Ohsumi, Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature, 408, 488-492